生物反应器打破“卡脖子”国产替代率已超50%Bsport体育

　　Bsport体育不久前，CDMO巨头药明生物宣布建成旗下首批5000L一次性生物反应器，这三组新落成的生物反应器共可为其生物药原液二十厂（MFG20）增加15000L的产能，将该厂原有仅8000L的产能大幅提升到23000L。生物反应器作为生物制造核心装备的重要性由此可见一斑。

　　与此同时，在大洋的另一端，美国众议院监督与问责委员会刚以40比1的赞成票通过了将最新修订的“生物安全法”草案推进到下一个议程。法案将禁止联邦机构与被认为值得关注的生物技术公司（被明确点名的中国公司包括药明生物、药明康德、华大集团、华大智造等国内企业）签订合同，并且还将禁止与使用这些公司的设备或服务的公司签订合同。虽然仍有八年豁免期，但就目前来看，法案最终通过的可能性不小。

　　将时钟拨回到两年多前。2022年2月7日，美国商务部将药明生物等33家中国实体列入“未经验证名单（Unverified List,简称UVL）”，对这些企业包括一次性生物反应器在内的一系列生产设备实施进口审查，引发行业巨震。此时，大家惊讶地发现，原来生物制造也和半导体制造一样，同样存在令人担忧的“卡脖子”环节。

　　从彼时起，国内生物反应器行业因此也得到了前所未有的关注，并迎来了行业快速发展的阶段。经过两年多的快速发展，我国生物反应器行业国产替代状况究竟如何，原本存在的“卡脖子”是否已经得到攻克？动脉网对相关资料进行了收集整理，并向行业人士进行了解。

　　在生物工程中，生物反应器是指用于微生物和细胞体外培养，通过生化反应或生物自身的代谢等来获得各种目标产物、药物的装置。基本上而言，凡是涉及到细胞代谢与细胞培养都需要生物反应器的参与。

　　广义的“生物反应器”历史悠久，比如，酿酒所需要的密闭发酵容器就是其中的一种。但直到上世纪八十年代，生物反应器（bioreactor）一词才随着生物工程的发展逐渐出现，并成为了关键的生物制造上游工具设备。简单而言，其在生物制造中的地位类同机械行业中的机床，以及制造业中的机器人一样重要。

　　根据Mordor Intelligence的报告，生物反应器市场规模预计到2024年为54.5亿美元，预计到2029年将达到77.9亿美元，在预测期内（2024-2029年）复合年增长率为7.45%。不过，由于国内CDMO凭借成本、疗效和质量等方面的优势受到全球医药行业的青睐，增长率远比全球平均值更快。

　　多宁生物在2022年提交了上市招股书，其中就提到，2017-2021年间，包括生物反应器在内的生物工艺解决方案市场规模的复合增长率高达51.6%，显著高于全球同期17.8%的复合增长率Bsport体育。

　　按照不同的材质，生物反应器主要可以分为不锈钢、玻璃和一次性等。目前，用于商业化量产的主要是不锈钢生物反应器和基于制药级膜材的一次性生物反应器。

　　不锈钢生物反应器是最为成熟的量产生物反应器，有悠久的应用历史，根据不同的要求一般采用304不锈钢或316不锈钢。其特点是可以轻松实现超大量产规模，且在使用周期内无需更换昂贵的一次性耗材，一直是工艺稳定的单品大规模量产的不二之选。

　　不过，不锈钢生物反应器需要大规模的初始投入，厂房建设周期也较为漫长（一年半到两年）。此外，在切换生产时它也需要清洗和验证过程，缺乏灵活性。

　　一次性生物反应器则在上世纪末随着技术的突破逐渐从实验室走向工厂。因其灵活度高、污染风险少、清洁、验证成本低，可在生产过程中极大缩短建设投产时间（半年），降低占地面积并缩短药物研发等待时间的特点符合生物制药产业当下的发展趋势，在近年来得到长足发展，逐渐成为生物制药企业、CDMO公司的首选。

　　不过，一次性生物反应器技术门槛相对更高，对于稳定性要求极高。一方面，用于细胞培养的一次性反应袋和培养物接触时可能会释放溶出物，可能会阻碍细胞生长，更严重的情况甚至会导致培养失败；另一方面，一次性反应袋所能承受的压力有限，在高压下可能会出现漏液等现象。

　　这些底层技术的优化并非一蹴而就，需要长期的经验积累和反复试错的过程。正因为此Bsport体育，一直深耕一次性生物反应器的赛多利斯、赛默飞、默克密理博、思拓凡及ABEC等跨国巨头基本上把持了全球一次性生物反应器的市场。

　　国内市场之前同样高度依赖进口一次性生物反应器，这才有了2022年2月导致的担忧。根据多宁生物在2022年提交的招股书，当时国产生物反应器在国内市场的比例不足30%。

　　拜高乐生物销售负责人向动脉网表示，这种垄断现象的形成从商业角度而言完全可以理解：“整个反应器的硬件成本占到生物制药的成本比重并不高，可能在5%-10%之间，远低于其产出物所占的成本比例。假设生物反应器成本1000万元，里面的物料成本差不多就是1亿元，最终的成品价值大约就变成了10亿元。更换反应器成本即使从1000万元降到了200万元，但一旦成品出现问题，损失远比硬件节省的成本大得多。在这种情况下，自然没有人愿意冒着巨大风险去做替换。”

　　2022年的“未经验证名单”则让原本看上去永远稳固的局面陡然生变。一方面，被列入名单的国内生物医药企业因为可能面临生物反应器的“卡脖子”陷入了强烈的短期焦虑——国产设备究竟行不行，会给出惊喜还是惊吓都是一个疑问。另一方面，这种强制外力反而也让原本扮演配角的国产生物反应器一夜之间走上C位，获得了千载难逢的机会。

　　事实上，在美国进行限制之前，我国对于这一生物制造的上游设备就已开始重视。2022年1月，就在美国发布“未经验证名单”前一个月，国家九部委联合发布的《“十四五”医药工业发展规划》中将“重点开发超大规模（≥1万升/罐）细胞培养技术”列为了生物药技术攻关的首项。生物反应器也成为了国产替代进口、“卡脖子”技术攻关重点之一。

　　这种国产替代的推动，加上整个生物制造行业对“卡脖子”的极端焦虑，国产生物反应器行业从2022年开始迅速得到了资本市场的重视Bsport体育。以乐纯生物为代表，数家优秀公司在2021-2024年间完成多轮融资，从而得以扩大产能、加大研发力度。根据动脉橙数据的不完全统计，2022年1月之后，国产生物反应器企业完成了14次融资，占所有融资事件数的45%之多。2021年1月1日至2022年2月1日之间则有7次融资，占所有融资事件数的22.6%。

　　东富龙和楚天科技等国内上市企业也在“未经验证名单”发布后短时间内迎来股价连续大涨，随后Bsport体育，这些行业龙头企业开始在生物反应器上加大研发力度。这些研发成果在历年年报中也皆有提及。

　　东富龙在2022年年报列出的研发项目中首次出现了多个生物反应器项目（如玻璃罐生物反应器、一次性固定床反应器及相关一次性耗材）。根据2023年年报的披露，大部分项目都完成了研发。同时，2023年年报更是提到了东富龙的“大规模一次性生物反应器及系统的技术攻关与产业化应用项目”获得了来自政府的1767.6万元补助，显示了政府对生物反应器国产替代扶持的支持。

　　楚天科技则在2020年分别设立子公司楚天源创和楚天思优特，布局生物反应器领域。其中，楚天思优特的设立目标便是一次性生物反应器及相关耗材的研发生产。在2021年年报的业务规划中，楚天科技明确提到要重点发展生物医药装备，尤其是生物制药前端生物反应器及其一次性技术产品、耗材、包装、辅料等，成建制组建创新药装备开发队伍。

　　2022年的年报则提到，楚天源创与楚天思优特等子公司已形成了一次性生物反应器、不锈钢反应器及相关耗材等生物工程解决方案。其中，楚天思优特的一次性生物反应系统还进行了大范围客户的使用和验证，实现了订单的零突破。

　　楚天科技的年报还对相关子公司的业绩进行了披露，两家子公司的业绩在近两年都有大幅度的提升。尤其专注于一次性生物反应器的楚天思优特，虽然暂时还处于投入阶段，但按照规划将在未来5年左右时间达到8-10亿元的营收规模。

　　多宁生物则在2022年9月提交了上市招股书，其中也详细阐述了多宁生物近年来在该领域的布局。多宁生物在2019年收购奇志生物工程，并在2022年收购楚怡生物科技，完成了生物反应器领域的布局。

　　事实上，不止上市企业或准上市企业在发力，包括中小企业在内，整个生物反应器的国产替代在过去两年间如火如荼，局面相比两年前已经发生了明显改变。

　　拜高乐生物销售负责人向动脉网介绍到，通过两年多的努力，目前国产生物反应器已经实现了长足的进步：“首先，不锈钢生物反应器已经实现了国产替代，就我个人的感觉市占率已经达到了至少70-80%以上，基本上已经看不到跨国巨头的不锈钢生物反应器。据我了解，主流跨国企业的不锈钢生物反应器业务可以说基本已经退出国内市场。”

　　作为一个里程碑，2023年3月，国内CDMO乐土生命科技宣布上海基地的1.5万升不锈钢生物反应器开始安装。这批欧洲设计、中国制造的超大型生物反应器实现了反应器和上下游大部分设备“从零到一”的国产替代进口，也是国内首次启用的1.5万升级别的超大规模不锈钢反应器。

　　“一次性生物反应器的国产替代进度虽然没有不锈钢生物反应器那么快，但行业进展也很大。我们公司就已经在2023年底向某家国内生物医药企业成功交付了一次性生物反应器的商业化产线。同时，我们还和包括培养基、填料和软件等上下游企业合作形成了一个小的国产替代联盟。”这位负责人补充道。

　　据了解，一次性生物反应器的国产替代率目前已经至少在50%以上，甚至达到60%-70%。

　　动脉网了解到，以乐纯生物为代表的国产生物反应器头部企业近两年取得了令人振奋的突破。据了解，目前无论是以PD-1为主的药品商业化生产，还是头部的CDMO公司，乐纯生物都已经给客户落地了多条商业化反应器产线，也是客户国产化决心和对国产设备认可的体现。

　　事实上，国内的生物反应器行业也已不再局限于单一的生物反应器，而是在范围更大的细胞培养领域进行布局。以乐纯生物为例，通过“自研+收购”两驾马车齐头并进的方式正迅速完善其在整个细胞培养领域的布局。除了台式生物反应器、培养基这些领域，乐纯生物也在细胞培养相关的试剂耗材领域加大布局。按照规划，乐纯生物在细胞培养领域的投入将会越来越大，在今年和明年都将有这些领域收购以及自研的规划。”

　　更为重要的是，这种替代一旦开启就将无法停止。毕竟，有半导体行业的前车之鉴，没有人会再心存幻想。

　　拜高乐生物销售负责人认为，与进口生物反应器相比，国产生物反应器在几个方面有着自己的竞争优势。

　　“首先是供应链安全，大家都知道近几年中美贸易摩擦比较严重，一旦受到限制对于业务影响很大。供应链安全问题现在基本上是每家药企和CDMO首先要考虑的因素。其次是成本，现在生物医药同质管线很多，还要考虑医保降价。大家到最后拼的就是生产成本，这就迫使药企去做国产替代，毕竟，国产生物反应器的成本大概只有进口产品的一半甚至三分之一。”

　　这一估算并不夸张，有关乐土生命科技国产产线的相关报道就披露其建设成本大大低于国际行业巨头，1.5万升产线建设成本仅相当于韩国三星生物的三分之一甚至更低，对于注重成本的生物医药产业而言诱惑不可谓不大。

　　“最后则是国产企业的服务灵活性更好，响应也更加迅速。国内企业其实对客户的工艺、特殊化定制乃至服务响应会更迅速。比如，进口反应器不开放定制或者定制费用非常昂贵；又比如，反应器出了点问题。进口反应器得通过电子邮件联系总部，再到工程师上门，有时候一个月都不一定。国产反应器一个电线小时，快一点大家都在上海，两个小时工程师就上门解决了，不会影响生产。”他补充说道。

　　毫无疑问，国产生物反应器实现了长足进步，但我们仍要认清事实——国产生物反应器大规模应用时间毕竟不长，仍然存在不少提高空间。

　　乐纯生物研发负责人指出，目前的国产替代主要还是集成国产化，在一些关键环节上仍然存在一些空白。“第一是软件。我们的软件确实取得了长足进步，但是相对进口产品还有一定的进步空间。好在依托国家软件行业的技术红利，赶超只是时间问题。”

　　“第二，对于生物反应器而言，传感器元器件非常关键。虽然反应器已经国产化了，但一些很重要的元器件，比如说称重仪表或者说是PH容量电极等还没有很好的国产产品。这是涉及化学和物理等跨学科基础研究，突破起来没有那么容易。我们也看到国内高校的一些课题也已经在推进中。当然，它需要时间去突破。”

　　“第三，国产反应器过去两年更多是处于快速跟进的阶段，一些细节设计还有更多研究提升的空间。相对来说，进口反应器是有很多设计理念在里边的。这一块也是未来几年我们需要尽快去追赶的。”他表示。

　　这位负责人进一步表示，在整个细胞培养领域，仍然还有不少技术门槛较高的新兴领域需要进一步实现突破：“作为这一块跑得相对比较快的企业，乐纯生物也有责任去做一些投资回报周期比较长的研发。比如，我们和药企合作开发用于各种创新疗法的培养耗材，这个投入可能需要3-5年才能看到成果，但一旦取得突破将会形成一个新的大市场。这其实是需要一定的战略格局，看得比较远才愿意投入的。”

　　几位行业专家均表示，国产化替代的趋势不会改变，除了相对的竞争优势，其迭代也更适合国家行业的变化。行业内的共识是，目前乐纯生物这样的本土头部公司已经具备单项产品、性能、工艺优势，随着应用的深入和经验的积累，国产产品整体水平也将逐步对齐国际先进产品。此外，过去两年行业发展迅速，也得到了资本的关注，为头部企业投入更多研发资源提供了空间。

　　“从目前来看，当前客户已经有相当大比例会选择国产生物反应器。我认为未来两三年国内实现绝大部分的国产替代基本是一个确定的趋势。考虑到我们迭代的速度非常快，我认为在3-5年之间达到跟进口同等水平还是非常有希望的。”乐纯生物研发负责人在与动脉网交流时这样表示。

　　两年前，当美国发布未经验证名单时，不少人对于国产生物反应器究竟能否堪用疑虑重重。然而，随着全行业的共同努力，两年后的今天，我们发现生物反应器的国产替代进程令人欣喜。“卡脖子”从一定程度上反而成为了行业进步的一个契机，证明中国速度与中国智慧从不令人失望，需要的是产业链各个环节能够多一些耐心，各方协同发力。

　　当然，生物反应器领域的国产化不过是全产业链国产化的冰山一角，不只是一次性生物反应器领域的国产化，生物医药行业乃至广泛医疗行业的国产化进程都应当迎头赶上。我们并不排斥全球合作，但只有在全产业链上都有可平替的国产方案，我们才能在研发制造、成本、定价等直接关键点上拥有自主权，不被“卡脖子”。

　　正如拜高乐生物销售负责人在交流中提到的那样，我国也终将会产生自己的生物制造装备的全球巨头：“在制造业这块，我们国人已经证明了只要给予充足的时间，我们最后都会取得相当大的成就，比如家电，比如手机。生物反应器也是同样，的确挑战国际巨头并不容易，但随着近年来我国对生物医药愈加重视，我相信，未来我们也一定终将会走到那一步。”

　　集采、国谈、重点监控、地方医保增补出清、分级诊疗等新政，对药品营销规模和市场格局影响巨大。

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